Le département de recherche est créé en 1965 au sein même de l'Hôpital Saint-Jean-de-Dieu. En 1972, le contrat d'affiliation avec l'Université de Montréal est donné à l'Hôpital.
En 1992, le département de recherche devient le Centre de recherche Fernand-Seguin et l'inauguration des nouvelles installations est faite. Le Centre a maintenant son propre bâtiment sur le terrain de l'Hôpital.
En 1995, il passe de groupe à centre FRSQ (Fonds de la recherche en santé du Québec) ce qui permet une croissance importante du budget d'infrastructure.
Au début des années 2000, une entente importante de partenariat a lieu entre les Hôpitaux Louis-H. Lafontaine, Rivière-des-Prairies (RDP) et l'Institut Philippe Pinel (IPP). Les équipes de recherche de RDP et l'IPP se joignent au Centre de recherche Fernand-Seguin ce qui permettra d'élargir le champ d'expertise de cherche du Centre à la santé mentale des enfants et des adolescents et de développer un nouvel axe de recherche en psychiatrie légale.
Le 14 octobre 2011, l’Hôpital Louis-H. Lafontaine se voit accorder le statut d’Institut universitaire de santé mentale. L'expertise d'un tel Institut permettra de rayonner davantage au Québec et à l'international et d’aller encore plus loin en recherche en santé mentale.
Aujourd'hui, le Centre compte une cinquantaine de chercheurs réguliers, une trentaine de chercheurs associés, et plus de 280 stagiaires répartis dans les trois axes de recherche.